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 Investigación :

Lunes, 12 de agosto 2013 @ 01:40 AM Brian Bigger, PhD, Líder en Stem Cell Neurotherapies, del Laboratorio de la Universidad de Manchester en Manchester Reino Unido

El laboratorio utiliza un enfoque multidisciplinario para investigar con células madre y terapia génica para las enfermedades neurológicas, incluyendo enfermedades tales como Mucopolisacaridosis (MPS) como MPS I (Hurler) y MPS IIIa (Sanfilippo). En esta entrevista exclusiva con el Informe de Enfermedades Raras, el Dr. Bigger describe cómo los estudios preliminares con genisteína han sido muy alentadores y actualmente están buscando financiación adicional para determinar la seguridad y eficacia de este fármaco en los niños con la enfermedad de Sanfilippo .

El Síndrome de Sanfilippo es una enfermedad hereditaria causada por la falta de una enzima que descompone los azúcares complejos.

Los niños con esta enfermedad presentan deterioro mental progresivo, graves problemas de conducta y una vida útil mucho más corta debido al almacenamiento de estos azúcares complejos en el cerebro.

No existe actualmente un tratamiento para estos niños. El laboratorio del Dr. Brian Bigger en la Universidad de Manchester ha mostrado que, la aglicona genisteína puede ser eficaz en modelos de ratón del síndrome de Sanfilippo.

Aglicona genisteína o genisteina sintética, se encuentra en el alimento de soya, no es tóxico, se puede y se puede suministrar por vía oral . Desafortunadamente, se necesitan ensayos clínicos adecuados antes de que pueda ser aprobado para  tratamiento como tal. De ahí la necesidad de financiación

 

TERAPIA GENICA.

Enfoque curativo para LSD, basada principalmente en la introducción directa de un vector de terapia génica en el cerebro.  A dia de hoy ha sido demostrada la eficacia de dicha terapia en el modelo animal, (ratones) mejorando su comportamiento  y neuropatología .

 

La entrada directa en el  cerebro de un vector de terapia génica,  puede provocar respuestas inmunes y los problemas de escala, motivo por el cual es importante evaluar estos factores en el diseño de un protocolo para este tipo de terapia génica.

Enfoques varios para la mejora de la distribución de la administración al cerebro incluyen la investigación de nuevos sitios de inyección y la entrega de vector en los espacios ventriculares dentro del cerebro para tomar ventaja de la difusión por el líquido cefalorraquídeo.

 

TERAPIAS DE REDUCCIÓN DE SUSTRATO (SRT)

El objetivo de esta terapia es reducir sustratos mediante el bloqueo de su producción.

Sin embargo, es posible la existencia de problemas de toxicidad a largo plazo de los fármacos y la capacidad del fármaco de atravesar la barrera de sangre del cerebro es crucial para su acción en LSDs.

Trabajos recientes han demostrado que el amplio espectro inhibidor de la proteína tirosina quinasa genisteína aglicona dificulta la síntesis de los glicosaminoglicanos (GAG) en cultivos de fibroblastos de pacientes con MPS (MPSI, II, IIIA, IIIB y IIIC) (Piotrowska, E., J. et al. ,, la inhibición mediada por genisteína de la síntesis de glicosaminoglicanos como una base para la terapia de isoflavona-expresión específica de genes de mucopolisacaridosis Eur J Hum Genet, 2006 14 (7):.. p 846-52) y normaliza las células.

EL Consorcio HANDS trabaja en la Investigación Pre-Clínica para el tratamiento de Neuropatología de la enfermedad de almacenamiento lisosomal

Investigador Principal:  Alessandro Fraldi Teletón Instituto de Genética y Medicina (TIGEM) Nápoles - Italia.

Una de las líneas de investigación en el laboratorio del Dr.  Fraldi tiene como objetivo diseñar y probar nuevos enfoques terapéuticos de baja invasión para el tratamiento de la neuropatología de las enfermedades de depósito lisosomal (EDL).

Varios LSDs son causados por la deficiencia de proteínas solubles (hidrolasas), que pueden ser secretadas con diferentes tasas de eficiencia.

Uno de los enfoques que se están desarrollando en nuestro laboratorio se basa en la modificación de estas proteínas con el fin de mejorar tanto su secreción por el hígado y permitir que su cerebro se oriente tras la administración intravascular de cualquiera de las proteínas modificadas recombinantes o un vector viral que contendrá el gen que codificará la ingeniería de proteínas.

Estamos utilizando diferentes mucopolisacaridosis (MPS) en modelos de ratones para probar la viabilidad y la eficacia terapéutica de esta estrategia terapéutica.

Un subconjunto de LSDs está causada por un déficit de proteínas específicas de la membrana lisosomal.

La naturaleza no-soluble de estas proteínas hace que el tratamiento de estos trastornos nos desafién o incluso no fueran viables.

En nuestro laboratorio estamos trabajando también en el desarrollo de nuevos vectores nanopartículas capaces de transportar una proteína de la membrana de los lisosomas del cerebro enfermo.

Utilizamos modelos animales para comprender y curar la enfermedad de Sanfilippo

 

Investigador Principal: Alexey Pshezhetsky Universidad de Montreal

La enfermedad de Sanfilippo pertenece a un grupo de enfermedades hereditarias que afectan a los niños.

Devastando los lisosomas y habiendo un compartimiento celular responsable de la degradación y el reciclaje de las moléculas biológicas grandes. Esto causa un rápido daño cerebral en bebés y niños, acompañados de problemas variables en los ojos, la piel y  huesos.

La mayoría de los pacientes se vuelven dementes y mueren antes de la edad adulta.

Anteriormente, hemos identificado defectos en los genes del paciente que causa la enfermedad de Sanfilippo.

Ahora queremos producir y estudiar las colonias de ratones que tendrán los mismos defectos en sus genes. Esto nos permitirá entender exactamente cómo la enfermedad afecta a pacientes humanos. También queremos utilizar estos ratones para verificar diferentes fármacos que potencialmente pueden curar o curar parcialmente la enfermedad en algunos pacientes. Tales fármacos (llamados chaperonas) se unen a la proteína defectuosa que causa la enfermedad de Sanfilippo y cambian la forma en que se dobla y se forma en las células. En el desdoblamiento, el resultado hace que se convierta una proteina mutante, en una proteina normal y ésta cura o mejora la enfermedad en los pacientes.

 

Los defectos en la comunicación entre las células cerebrales que causan la demencia en la enfermedad de Sanfilippo Investigador Principal: Alexey Pshezhetsky de la Universidad de Montreal

El principal objetivo de este proyecto es entender la razón de la declinación mental y la demencia en los niños afectados con la enfermedad de Sanfilippo tipo C y para el desarrollo de nuevas estrategias para su tratamiento.

A través de nuestros estudios anteriores, hemos desarrollado un modelo de ratón para la enfermedad y han estudiado los cambios patológicos en estos ratones.

Nuestros estudios nos han llevado a proponer que el mecanismo subyacente a la hiperactividad, pérdida de memoria y otros cambios en el comportamiento de los pacientes está relacionada con defectos en la comunicación entre las células cerebrales llamadas neuronas. Para probar esta hipótesis, estudiaremos estas células en el cerebro de la modelo de ratón de la enfermedad de Sanfilippo.

Para lograr este objetivo vamos a analizar primero la estructura del cerebro de un tipo especial de microscopio. En segundo lugar, vamos a generar Sanfilippo cepa de ratón que tiene la proteína verde fluorescente producida por las células del cerebro, lo que permitirá que estudiemos la forma de estas células y ver si son capaces de comunicarse entre sí. Recientemente hemos obtenido resultados que apoyan firmemente la hipótesis de que las células del cerebro enfermas de  Sanfilippo no pueden producir pequeñas vesículas que comunican la señal de una célula a otra. Por tanto, esperamos que las drogas lleguen a normalizar la producción de tales vesículas , éste podría ser un enfoque adecuado para tratar a pacientes Sanfilippo.

 

Evaluación de la eficacia a largo plazo intracerebral Entrega AAV-hHGSNAT en ratones MPSIIIC Investigador Principal: Brian Bigger, Universidad de Manchester

MPSIIIC es una de las cuatro enfermedades clínicamente indistinguibles conocidas como Sanfilippo.

Cada una es causada por deficiencias en las enzimas para descomponer los azúcares de cadena larga.

Los niños aquejados por  la enfermedad sufren un severo deterioro conductual y una neurodegeneración progresiva.

Actualmente no hay tratamientos.

MPSIIIC es causada por defectos en el gen . HGSNAT codifica una enzima lisosomal responsable de descomponer el azúcar de cadena larga heparán sulfato. Esto resulta en el almacenamiento celular de heparán sulfato, neuroinflamación y en última instancia, la neurodegeneración.

En particular, la enzima que falta en MPSIIIC no se secreta, ya que está presente en la membrana lisosomal. Esto significa que las estrategias de sustitución de enzimas que son eficaces en otras enfermedades lisosomales no funcionan en MPSIIIC, ya que  las células afectadas son incapaces de asumir el reemplazo enzimático.

Estamos desarrollando una estrategia de terapia génica para entregar la enzima que falta HGSNAT directamente en las células afectadas en el cerebro donde se necesiten.

Utilizando el vector virus adeno-asociado  (AAV) mediante inyección intracerebral directa (cerebro) en el modelo de ratón de MPSIIIC. Este enfoque se encuentra actualmente en un ensayo clínico de fase I / II para la enfermedad relacionada Sanfilippo MPSIIIA en París. Hemos desarrollado una configuración del vector optimizado para este enfoque , con el fin de maximizar la entrega y la expresión de genes en las células afectadas. Nuestro objetivo es demostrar la eficacia preclínica en este modelo de ratón en la preparación de un ensayo clínico fase I / II.

 

GENISTEINA. 

El Dr. Brian Bigger,  Director del Laboratorio de la Universidad de Manchester en Manchester UK explica por qué la  genisteína podría ser eficaz en el tratamiento de Sanfilippo y por qué (y cómo) están a punto de iniciar un nuevo ensayo clínico de fase 3 para  examinar la seguridad y eficacia de aglicona genisteína en el síndrome de Sanfilippo. Para obtener más información acerca de Sanfilippo y el ensayo, visite  http://www.mpssociety.org.uk/research/latest-news/mps-iii-genistein-clinical-trial/ . Se espera que el ensayo comience en la primavera de 2014.

Para visualizar el video del Dr Brian Bigger clica aqui  http://www.raredr.com/videos/genestein-and-sanfilippo-syndrome-review-evidence.

Los criterios que se tomaron en cuenta en la reclutación de pacientes para el ensayo a primeros de 2014 fueron:: -Diagnóstico confirmado de MPS III A, B o C , de edades comprendidas entre 2 y 15 años, capaces de caminar sin ayuda.

Se dió  prioridad a los pacientes del Reino Unido debido a la lengua y a los presupuesto de viajes limitados.

Los participantes del ensayo clínico recibirán 2 dosis diarias de 80mg/kg

Se llevarán a cabo, los eventos adversos, ltoxicidad y el seguimiento endocrino .

Las medidas de resultado de ensayo clínico incluirán GAG en orina y una serie de pruebas psicológicas y de desarrollo.

Investigador principal Dr. Simon Jones 
Consultor metabólico pediatra del Hospital Infantil de Manchester 
Oxford Road, Manchester M13 9WL, Reino Unido, teléfono: 0161 701 2137/8 
simon.jones @ cmft.nhs.uk,

para más información clicar aquí   http://www.mpssociety.org.uk/files/3513/8744/4332/Genistein-Manchester-info.pdf

 

 

En el año 2006 se pubicó en la Revista Europea de Genética, que la genisteina pura era un amplio abanico de proteinas, inhibidor de la tirosina quinasa, que bloqueaba los gags en las células de pacientes de todos los tipos de mucopolisacaridosis probadas, tales como la mps I, mps Ii, mps III, mps VI y VII.

 

 

INVESTIGADORES PRINCIPALES 

 

Andrea Ballabio

  profesor Teletón Instituto de Genética y Medicina (TIGEM) y Baylor College

 

Nació en Nápoles , Italia el 27 de enero de 1957. Después de su graduación en Medicina en 1981 por la Universidad de Nápoles, Italia , tomó residencia en Pediatría en el mismo . Ha pasado varios años trabajando en el campo de las enfermedades genéticas - primero en Italia y luego en el Reino Unido , y posteriormente en los EE.UU., donde ocupó los cargos de profesor asociado de Genética Molecular y Co -director del Centro del Genoma Humano de la Baylor College of Medicine en Houston , Texas. Él es el fundador y director de TIGEM en Nápoles, Italia . También es Profesor de Genética Médica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nápoles " Federico II" y profesor de Genética Molecular y Humana del Baylor College of Medicine en Houston , Texas.

 

Los intereses de investigación del profesor Ballabio son la elucidación de los mecanismos biológicos que subyacen a las enfermedades genéticas , utilizando tanto tradicionales como estado de la técnica enfoques genómicos , así como el desarrollo de enfoques terapéuticos innovadores . Equipo del profesor Ballabio ha identificado numerosos genes cuyas mutaciones causan enfermedades humanas heredadas , lo que lleva a la desintegración de sus mecanismos patogénicos . Sus contribuciones a los mecanismos genéticos en la salud y la enfermedad se encuentran en la inactivación X ( XIST ) , la orientación axonal ( Kallmann s . ​​) , La biogénesis de melanosomas ( albinismo ocular) , la biogénesis mitocondrial ( paraplejia espástica hereditaria ) , la modificación de proteínas después de la traducción ( sulfatasa múltiple deficiencia) y el papel de la autofagia en las enfermedades de almacenamiento lisosomal.

 

Coordinó la elaboración del atlas de expresión del genoma humano. Entre sus descubrimientos recientes y las principales es la identificación de una red de genes que regula la biogénesis lisosomal y la autofagia y la modulación de aclaramiento celular. Ha publicado más de 270 artículos en revistas científicas internacionales de prestigio . Prof. Ballabio fue el Presidente de la Sociedad Europea de Genética Humana y actualmente es miembro del Consejo de la Organización Europea de Biología Molecular ().

 

Él es un receptor de una subvención para investigadores avanzados del Consejo Europeo de Investigación ( ERC ) . Ha recibido numerosos premios nacionales e internacionales para la investigación y la cultura, entre ellos el Premio 2007 de la Sociedad Europea de Genética Humana . En 2007 fue nombrado " Commendatore de la República Italiana " por el Presidente de Italia , Giorgio Napolitano .

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-Brian Bigger  Senior Research Fellow de la Universidad de Manchester

 

Obtuvo una licenciatura de la Universidad de Bath en Biología Aplicada.

Su doctorado se llevó a cabo en el Grupo de Investigación de Terapia Génica , Imperial College, en Londres , donde trabajó con el Profesor Charles Coutelle en el desarrollo de un vehículo de suministro de genes para la terapia génica mitocondrial.

Al terminar su doctorado en 2000 , el Dr. Bigger unió el Dr. Mike Themis en el Imperial College de Londres para trabajar en un proyecto en colaboración con Wellcome Trust de Investigación del Cáncer del Reino Unido , que investigó la entrega de genes a las células madre para enfermedades hepáticas.

En 2004 se unió al grupo de la Dra. Suzanne Watt en la Universidad de Oxford y el Servicio Nacional de Sangre como investigador científico senior para trabajar en mecanismos de células madre.

En 2006 el Dr. Bigger estableció las MPS Stem Cell Research laboratorio en la Universidad de Manchester y el Hospital de Niños Royal Manchester . Recientemente, el laboratorio se amplió para  reflejar un mandato más amplio en el desarrollo de la terapia génica de células madre y otros tratamientos para las enfermedades lisosomales neudegenerativas además de los tumores cerebrales primarios.

 

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-Alessandro Fraldi  Laboratorios Tigem (Nápoles)

 

 Se graduó con una Licenciatura en Ciencias Biológicas en 1999 y en 2003 obtuvo su doctorado en genética humana de la Universidad de Nápoles " Federico II" , Italia.

Además de continuar su doctorado , vivió en Francia y llevó a cabo investigaciones en la " Ecole Normale Superieure " en París , donde su atención se centró estudios de transcripción utilizando modelos celulares de mamíferos.

En 2004 , comenzó su formación postdoctoral en enfermedades genéticas bajo la tutoría de  profesor Andrea Ballabio en Teletón Instituto de Genética y Medicina ( TIGEM ) en Nápoles.

De 2005 a 2006 , continuó su posdoctorado bajo la dirección del Profesor John Hopwood en el Hospital de Niños de la Mujer en Adelaide, Australia .

De 2006 a 2011, se desempeñó como Investigador Asociado Senior en TIGEM .

Desde el año 2011 ha sido un líder de grupo en TIGEM .

El Dr. Alessandro está principalmente interesado en el estudio de los trastornos de almacenamiento lisosomal ( LSDs ) . Su interés incluye el estudio de los mecanismos subyacentes a la neuropatogénesis de LSDs para el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de estos trastornos .

 Es miembro del consejo editorial de la ISRN Diario de Biología Celular . La investigación del Dr. Fraldi llevó al desarrollo de un nuevo método de terapia génica mediada por AAV para MPS- IIIA, un estudio que constituye el marco para el diseño del primer ensayo clínico para los pacientes MPS- IIIA y se encuentra ahora en fase I / II de desarrollo .

La investigación del Dr. Fraldi también ha sido apoyada y financiada por varios organismos nacionales e internacionales, entre ellas National MPS Society ( 2009 ) , Fundación Teletón italiana ( 2011 ) , Fundación Mariani de Neurología Pediátrica ( 2011 ) y la Fundación Just Begun de Jonás ( 2012).

 

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-Dr. Daniel Grinberg (Departamento de Genetica. Universidad de  Barcelona)

 

 Obtuvo su doctorado en Genética por la Universidad de Barcelona, ​​España , en 1986. Luego fue a Londres, a la Imperial Cancer Research Fund , por su formación postdoctoral (1987-1990 ) . En 1990 obtuvo un puesto permanente como profesor asociado de Genética del Departamento de Genética de la Facultad de Biología, Universidad de Barcelona, ​​seguida de una cátedra de Genética en 2008.

 

En 1992 , junto con el Dr. Lluïsa Vilageliu , Dr. Grinberg estableció un grupo de investigación para el estudio de las bases genéticas de enfermedades de depósito lisosomal. Al mismo tiempo , comenzó un grupo paralelo con la Dra. Susana Balcells , éste dedicado a las bases genéticas de otras enfermedades monogénicas y multifactoriales , como la retinitis pigmentosa , la osteoporosis y la homocistinuria .

 

Dr. Daniel Grinberg es el investigador principal de un grupo (que incluye las líneas de investigación mencionadas anteriormente ) considera que es un Grupo de Investigación de Calidad del Gobierno de Catalunya . Este grupo forma parte de diversas redes e institutos , entre ellos la Red Española de Investigación Biomédica de Enfermedades Raras ( CIBERER ) y el Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona.

 

Dr. Daniel Grinberg fue el Jefe de la Universidad del Departamento de Genética de Barcelona desde 2008 a 2012. Sus enseñanzas incluyen varios de licenciatura y maestría cursos sobre genética molecular y humana y , a nivel de investigación , la búsqueda de terapias para las enfermedades lisosomales y el estudio de las bases genéticas de las enfermedades óseas.

 

Su investigación ha sido reconocida y apoyada por diferentes organismos nacionales e internacionales como : la española " Ministerio de Educación y Ciencia " y " Ministerio de Ciencia e Innovación ", " Generalitat de Catalunya ", " CIBER de Enfermedades Raras ( CIBERER ) " , la Comisión Europea y las asociaciones de pacientes como la " Fundación Niemann -Pick de España ", " Federación de asociaciones de Mucopolisacaridosis y síndromes Relacionados " y " Jonas Just Begun para la cura de Sanfilippo".

 

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-Alexey Pshezhetsky (Universidad de Montreal)

Profesor de la Universidad de Montreal

 

El Dr. Alexey Pshezhetsky se graduó en el Departamento de Química de la Universidad Estatal de Moscú en 1985.

En 1989 obtuvo su doctorado Licenciado en cinética química y catálisis de la misma universidad.

De 1989 a 1992 fue investigador en la Universidad Estatal de Moscú y Moscú Institute of Medical and Biological Chemistry el estudio de enfermedades genéticas en los niños causadas por las deficiencias hereditarias de enzimas lisosomales .

En 1993 se unió al Dr. Pshezhetsky Departamentos de Pediatría y Bioquímica de la Universidad de Montreal , donde fué posteriormente ascendido a profesor . Él también está afiliado con el Departamento de Anatomía y Biología Celular en la Universidad de McGill.

Desde 1998 ha sido director científico en el Laboratorio de Diagnóstico de Genética Médica y director de un laboratorio centrado en la biología lisosomal en Ste- Justine Centro de Investigación del Hospital .

 

La investigación del Dr. Pshezhetsky ha sido reconocida por varios organismos nacionales e internacionales, incluyendo los Institutos Canadienses de Investigación en Salud, la Fundación Canadiense para la Innovación , Genome Canada , Genome Quebec , Fundación March of Dimes, Vaincre les Maladies Lysosomales y otros. Además, el Dr. Pshezhetsky ha recibido numerosos premios y becas de carrera , incluyendo un Premio Nacional de Investigador de FRSQ y un Premio a la Excelencia en la Investigación Pediátrica de la Fundación para la Investigación de los Trastornos de la Infancia .

Los intereses de investigación actuales incluyen bases moleculares de lisosoma y otros trastornos metabólicos hereditarios , glicobiología , la proteómica y la genómica funcional de la célula.

 

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-Dra. Lluïsa Vilageliu (Departamento de Genetica .Universidad de  Barcelona)

 

Obtuvo su doctorado en Genética por la Universidad de Barcelona en 1981 .

En 1985 fue nombrada profesora asociada de Genética del Departamento de Genética de la Facultad de Biología, Universidad de Barcelona.

En 2003 , fue nombrada Profesora Titular de Genética de la misma Universidad.

Ella tomó un año sabático en el Departamento de Bioquímica de la Universidad de Oxford ( Reino Unido ) desde 1990 hasta 1991.

 

En 1992 , ella y el Dr. Daniel Grinberg co -fundaron  un grupo de investigación para el estudio de las bases genéticas de enfermedades de depósito lisosomal. Los estudios incluyeron la identificación y caracterización de mutaciones para varias enfermedades lisosómicas .

En la actualidad, se centran en el desarrollo de modelos celulares y diferentes aproximaciones terapéuticas para estos trastornos , en particular , el síndrome de Sanfilippo C , para la que han establecido un modelo de células neuronales humanas a través de la generación de células iPS . Las estrategias terapéuticas se basan en el uso de siRNAs y shRNAs , chaperones , antibióticos aminoglucósidos y oligonunucleotides antisentido , dependiendo del tipo de mutación a tratar.

Esta investigación ha sido reconocida y apoyada por varios organismos nacionales e internacionales , entre ellas: la española " Ministerio de Educación y Ciencia " y " Ministerio de Ciencia e Innovación ", " Generalitat de Catalunya "; " CIBER de Enfermedades Raras ( CIBERER ) " ; " Fundación Niemann -Pick de España ", " Federación de Asociaciones de Mucopolisacaridosis y síndromes Relacionados " y l " Jonas Just Begun"

 

Con su combinación de experiencia en enfermedades de almacenamiento lisosomal , estos científicos los más probable es que nos conseguirán el tratamiento para el Sindrome de Sanfilippo .

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